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以蛋白質序列物化特性為特徵的蛋白質激Kinase-Specific磷酸化位置預測方法與分析
(2010)
黃慧玲
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Hunag Hui-Ling
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國立交通大學生物科技學系（所）
本計畫「以蛋白質序列物化特性為特徵的蛋白質激酶磷酸化位置預測方法與分析」旨在提出一套高效能的智慧型基因演算法來擷取蛋白質序列物化特性做為特徵，例用支持向量迴歸方法來預測蛋白質相對溶劑可接觸性(RSA,代表蛋白質上某一氨基酸和溶劑接觸程度)，並例用支持向量機與物化特性及RSA 預測值來預測蛋白質激酶磷酸化位置。一般結合處是在蛋白質的表面，因此氨基酸位於表面程度與氨基酸的物化特性有相關，也是預測蛋白質殘基溶劑可接觸性的重要特性。本計畫提出一個二階段探勘與分析序列物化特性來設計利用溶劑可接觸性面積輔助預測磷酸化發生位置的方法。由於蛋白質序列物化特性的可解讀性高，故可分析RSA 與磷酸化的物化特性差異性。本計劃將特別以實驗室驗證磷酸化發生的位置的蛋白質序列-瞬時感受電位第四號TRPV4 做為分析標的物，作一預測系統以提供驗證。
使用計分卡方法的蛋白質功能預測系統及應用在生物發光蛋白的預測分析
(2014)
黃慧玲
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Hunag Hui-Ling
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國立交通大學生物科技學系（所）
具有自動特徵擷取功能的生物影像辨識與分析系統
(2012)
黃慧玲
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Hunag Hui-Ling
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國立交通大學生物科技學系（所）
本計晝擬設計並實做一套具有自動特徵擷取功能的生物影像識別與分析系統，旨在提供研究生物醫學的學者，可以在不具影像處理與識別領域專業知識的情況下，利用這套生物影像系統的協助，藉由高通量與自動分析技術，提升分子細胞影像研究的效能。本系統將包含5個子系統：（1)可接受各種生物影像整批輸入且含影像前處理功能的輸入系統，（2)能由影像產生眾多候選特徵的程式庫，（3)具有自動特徵擷取功能的核心模組，從候選特徵(包含使用者自行提供之特徵)經由最佳化分類精確度選取一組最佳特徵，（4)使用所選取特徵且可進行獨力測試的分類器，（5)含特徵重要貢獻排名與解釋的分析報告。各子系統已有雛型，經由5套影像分析問題(線蟲和老鼠影像老化研究、肺癌細胞及神經細胞影像的識別與分析)測試良好。本計晝擬改良並整合5個子系統，並利用來研究預測癌細胞轉移能力。 Epithelial-mesenchymal transition (EMT)是一種藉由完全分化之上皮細胞轉變成間質細胞的過程增加轉移及侵犯能力，而此能力的增加是主要扮演癌細胞轉移之重要角色。我們將藉由EMT活化建立創新型癌細胞轉移影像評估預測系統。其主要是利用 TGF-p能於各種生物系統疾病生理中，藉由活化主要訊號傳遞及調控因子連接龐大調控網路，開始啟動及維持EMT。我們將先利用先前之基因晶片研究中挑選出重要EMT markers，利用TGF-p的誘發，藉由EMT促使癌細胞轉移及侵犯，並利用免疫螢光染色及共軛膠顯微鏡擷取相關影像，再經由本生物影像系統來識別、分析與預測，並將利用其他癌細胞株影像驗證本系統的預測效能。本計晝將是結合生物實驗與生物資訊系統的跨領域研究，藉由與共同主持人的專長合作，目的是建立一套方便實用的生物影像分析系統。
具有自動特徵擷取功能的生物影像辨識與分析系統---神經細胞影像分析與應用 (II)
(2013)
黃慧玲
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Hunag Hui-Ling
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國立交通大學生物科技學系（所）
建構可解讀模糊規則知識庫來預測與分析DNA結合的蛋白質
(2011)
黃慧玲
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Hunag Hui-Ling
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國立交通大學生物科技學系（所）
DNA 結合區域/蛋白質是在細胞中扮演著各種生物必須功能的重要蛋白質，例如DNA 的轉錄。最近我們發表一篇論文以支持向量分類器為基礎的高準確度預測DNA 結合區域的預測方法，此研究在生物資訊研究領域中是一項重要的課題。然而，大部分目前已知使用向量支持分類器為基礎的方法中，都使用到大量的特徵及數值作為分類依據，這些方法雖然具有良好的分類效能，但對於所學習的特徵資料，卻無法提供良好的解讀性。本計畫將會集中研究在建立可解讀的模糊邏輯規則，以增進預測和分析的DNA 結合區域分類的知識。本研究計畫過程分為五個階段：1)利用機械學習方法來區別有結合及不會結合的區域中，所具有富含物化特性的資訊。2)提出一個運用物化特性為特徵的演化式模糊規則分類器，此分類器會收集可解讀的模糊規則。3)建立一套可解讀的模糊規則，用以作為預測及分析DNA 的區域的知識庫。4)設計一個利用知識庫所建立的模糊規則統整式分類器。5)確認DNA 結合區域知識庫，確認方法如下：a)分析DNA 結合蛋白的結構，b)分析已知的DNA 結合位置，以及c)由實驗文獻探究已知的會影響DNA 結合的物化特性。為驗證本計畫所提出的方法，我們已得到的正面初步結果有：1)將會得到一組物化特性的組合，2)建立一套演化式模糊規則分類器的原型，以及3)一組簡潔又帶有知識且具有高度預測性的模糊規則。而本計劃最重要且最具有貢獻的任務就是驗證所提出的知識規則庫，並且提供一套用以預測及分析DNA 結合區域/蛋白質的系統。這套系統也同時可以利用可解讀的模糊規則以解釋預測的結果，並同時輸出決策規則。
從微陣列資料中建立基因網路來識別生物標記
(2008)
黃慧玲
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Hunag Hui-Ling
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國立交通大學生物科技學系(所)
生物標記是疾病的標示者，定義為細胞、分子或基因層級的變異樣本。本二年計劃研究癌症之蛋白質生物標記的識別問題，以便能早期偵測癌症。蛋白質的功能不僅僅是由其結構來決定，其周遭和有交互作用的蛋白質也參與其中，蛋白質交互網路在探索疾病的生物信號傳遞路徑上扮演重要角色。隨著微陣列技術的快速發展，從基因表現資料來建構基因網路，對於揭示基因和蛋白質的功能，以及了解基因之間複雜的關係和交互作用是很重要的一項技術。第一年計劃擬提出一個創新的方法從有時間序列的微陣列基因表現資料來建構基因網路。推論基因網路之建構技術的主要困難在於『高維度困擾』問題，原因來自於微陣列的基因數目遠大於時間點的取樣數目，造成無法有效決定唯一正確的基因網路。新近有一套使用演化式演算法的方法iTEA 能夠從多套模擬的基因表現資料求得可描述動態基因網路的S-system 模型。考量真實的微陣列基因表現資料只有一或少數套可用，本計劃擬研究之方法(稱之iTEAP)是使用iTEA 加上有雜訊擾亂的多套副本，來克服『高維度困擾』問題。初步的研究成果顯示iTEAP 表現良好，以SOS DAN E. coli 微陣列基因表現資料為例，使用一套基因表現資料的效果可達到iTEA 使用二套資料的基因網路品質。本計劃目標希望能由有限的真實微陣列基因表現資料建構盡可能正確的基因網路供生物學家進一步的實驗驗證。第二年計劃擬發展一套可靠的方法，從癌症與非癌症的基因微陣列資料集來識別生物標記。由於大量基因與少量樣本兩者造成的高自由度搜尋問題，有可能存在眾多的癌症相關基因的集合，在配合已知訓練資料上具有相同的高正確性，稱之為系統不確定性。本研究方法擬有效結合二種最新的解決方式來處理系統不確定性問題，分別是基於分類效能及基因網路差異的二種生物標計識別方法。另外在預先篩選一小集合的最有可能的候選基因方法中，本計劃擬採用吾人新近發表的方法ESVM，它是結合SVM 分類方法與多變數因素分析法的一階段基因選擇方法，其效果優於常用的二階段單變數因素分析法。利用ESVM 與一建構相依基因網路方法所得的生物標記的交互比對，預期能夠找到一組高信任生物標記的集合。這個方法將使用第一年計劃成果來擴展，希望能從癌症與非癌症的微陣列時間序列基因表現資料集來識別生物標記，了解到早期正確的癌症偵測。
研發一套以與受體結合為基礎的快速虛擬篩選方法
(2009)
黃慧玲
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Hunag Hui-Ling
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國立交通大學生物科技學系(所)
本計畫提出一套以與受體結合為基礎的快速虛擬篩選方法來找尋資料庫中藥物設計所要的化學小分子。文獻顯示有超過60 種結合的方法和超過30 種評分函數。很多研究指出為了發展精確的分子結合與高效能的虛擬篩選方法，目前方法仍有很大的改良空間。本計畫探索現有的分子結合方法並評估它們程式的平行化能力。SODOCK 聯合 AutoDock 的結合程式是第一套使用粒子群最佳化(PSO)的方法。本計畫提出一套改良 SODOCK 的方法，稱為PSODOCK﹔它是新增使用直交表設計來對PSO 初始化的高效能取樣，是一套高度平行化的演算法。PSODOCK 只要改良參數設定便可以有效地設計使用有繪圖處理單元的平行化版本。以結合為基礎的快速虛擬篩選方法已成功地應用到很多的藥物標靶，通常是在做分子結合計算之前便先利用一些已知的特徵如結合力強、物化性質適合、生體可用性高等將沒有希望的化學小分子從資料庫中刪除。虛擬篩選法對每一個小分子候選者進行結合及評分計算。結合法計算小分子各種可能構形（conformation）與蛋白質受體各部位結合，而評分函數則用來指引結合計算及預測最後構形的結合強度。很多研究已顯示同時使用多個評分函數的一致評分法比使用單一評分函數能獲得較有效的分子結合成果。本計畫將研發一套使用PSODOCK 為基礎並使用一致評分法的快速虛擬篩選方法從已知的化學資料庫中來過濾所要的化學小分子。所提虛擬篩選方法的效能評估是將應用到 ZINC 資料庫來挑選化學小分子並與已發表的結果做比較。
研發一套預測神經發炎的電腦輔助影像診斷系統用於嗎啡耐受性療法
(2015)
黃慧玲
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Hunag Hui-Ling
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國立交通大學生物科技學系（所）