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    利用金屬催化進行一鍋化反應合成具生物活性小分子
    (2016)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系（所）
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    利用金屬催化進行一鍋化反應合成具生物活性小分子
    (2015)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系（所）
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    多樣性分子庫合成與設計新生血管生長因子抑制劑
    (2005)
    孫仲銘
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    交通大學應用化學系
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    微波組合式藥物分子庫在化學基因體學上的應用(III)
    (2005)
    孫仲銘
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    交通大學應用化學系
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    快速平行合成多岐異性的抗腫瘤新藥分子庫
    (2007)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系(所)
    隨著工業發達而造成的環境污染，促使世界各國的癌症發生率和死亡率節節升 高。根據報導全世界每年大約有600萬人死於癌症，並且有近千萬癌症病人瀕臨死亡邊 緣。依據衛生署統計資料顯示，惡性腫瘤佔居2005年台灣十大死因之最，嚴重威脅國人 的健康，然則我國製藥業仍未有能力研發自己的新藥，是故，針對上述癌症疾病之治療 藥物及藥物發展技術研發，實為當務之急。通常每年全球上市的新化學單體之新藥約在 30種左右，大多為歐美先進國家所開發。製藥工業競爭力之泉源在於創新發明，由於新 藥的開發，需有比舊藥更好的生物活性資料，而且近年來對新藥的需求偏重於難治的慢 性病，不但藥效的判斷需要較長的時間，而且安全性、毒性等有關的試驗，也是要求長 期試驗，使得開發費用節節上升，如何建立更為有效的藥品開發技術則為日後努力的方 向。從以上的數據顯示，癌症是威脅人類健保以及消耗財力之勁敵，同時也顯示目前的 抗癌症藥物無法有效的克服癌症，因此本計劃將抗癌新物質研發，列為研究重心。 利用組合式化學(Combinatorial chemistry)合成多樣化的小型有機分子庫，已經對傳 統藥物的研發造成很大的衝擊;由於持續不斷地發現新的蛋白質接受器和酵素與各種疾 病的關聯，如骨質疏鬆症，老年癡呆症，精神病，過敏….等，因此依據藥物和接受器或 酵素的相互作用來設計新型藥物，為目前新藥研發的主要途徑。組合式化學已經變成新 藥研發中不可或缺的一種工具，且提供了新藥研發一個有力的技術，能夠一次合成大量 多元化的化學分子庫；再配合高產量篩選(high throughput screening), 將對新藥開發產生 重大深遠的影響，並開啟一個全新的研究領域。 本研究計畫主要是利用微波組合化學來加速合成及設計多樣化的雜環分子庫為原則，以 開發新藥為目標，配合經濟效益之考量，繼續將有開發潛能的先導化合物最適化，同時 開創新生代的先導化合物。 在一些專利和文獻上曾經報導這類的化合物(quinolone, quinoxalinone)具有抗 腫瘤或抗病毒的生物活性; 由於這類藥物的重要性，使我們將這種具有活性的分子做為 先導藥物，策略性的建立於高分子支持物上，再進行雜環上取代基的變化，此類進行化 學官能基變化的方法，可以微調雜環模板上的電子及立體效應，增加藥物的活性:此種 方式在於尋求先導藥物的最佳化。 我們將再使用組合式新藥研發軟體(in vitro screening)決定的官能基變化和分 子庫的大小，並和國家衛生院生物技術與藥物研究組合作篩選其中可以被發掘成有潛力 的藥物。
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    快速平行合成多岐異性的抗腫瘤新藥分子庫
    (2006)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    交通大學應用化學系
    隨著工業發達而造成的環境污染，促使世界各國的癌症發生率和死亡率節節升 高。根據報導全世界每年大約有600萬人死於癌症，並且有近千萬癌症病人瀕臨死亡邊 緣。依據衛生署統計資料顯示，惡性腫瘤佔居2005年台灣十大死因之最，嚴重威脅國人 的健康，然則我國製藥業仍未有能力研發自己的新藥，是故，針對上述癌症疾病之治療 藥物及藥物發展技術研發，實為當務之急。通常每年全球上市的新化學單體之新藥約在 30種左右，大多為歐美先進國家所開發。製藥工業競爭力之泉源在於創新發明，由於新 藥的開發，需有比舊藥更好的生物活性資料，而且近年來對新藥的需求偏重於難治的慢 性病，不但藥效的判斷需要較長的時間，而且安全性、毒性等有關的試驗，也是要求長 期試驗，使得開發費用節節上升，如何建立更為有效的藥品開發技術則為日後努力的方 向。從以上的數據顯示，癌症是威脅人類健保以及消耗財力之勁敵，同時也顯示目前的 抗癌症藥物無法有效的克服癌症，因此本計劃將抗癌新物質研發，列為研究重心。 利用組合式化學(Combinatorial chemistry)合成多樣化的小型有機分子庫，已經對傳 統藥物的研發造成很大的衝擊;由於持續不斷地發現新的蛋白質接受器和酵素與各種疾 病的關聯，如骨質疏鬆症，老年癡呆症，精神病，過敏….等，因此依據藥物和接受器或 酵素的相互作用來設計新型藥物，為目前新藥研發的主要途徑。組合式化學已經變成新 藥研發中不可或缺的一種工具，且提供了新藥研發一個有力的技術，能夠一次合成大量 多元化的化學分子庫；再配合高產量篩選(high throughput screening), 將對新藥開發產生 重大深遠的影響，並開啟一個全新的研究領域。 本研究計畫主要是利用微波組合化學來加速合成及設計多樣化的雜環分子庫為原則，以 開發新藥為目標，配合經濟效益之考量，繼續將有開發潛能的先導化合物最適化，同時 開創新生代的先導化合物。 在一些專利和文獻上曾經報導這類的化合物(quinolone, quinoxalinone)具有抗 腫瘤或抗病毒的生物活性; 由於這類藥物的重要性，使我們將這種具有活性的分子做為 先導藥物，策略性的建立於高分子支持物上，再進行雜環上取代基的變化，此類進行化 學官能基變化的方法，可以微調雜環模板上的電子及立體效應，增加藥物的活性:此種 方式在於尋求先導藥物的最佳化。 我們將再使用組合式新藥研發軟體(in vitro screening)決定的官能基變化和分 子庫的大小，並和國家衛生院生物技術與藥物研究組合作篩選其中可以被發掘成有潛力 的藥物。
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    快速平行合成多岐異性的抗腫瘤新藥分子庫
    (2008)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系(所)
    隨著工業發達而造成的環境污染，促使世界各國的癌症發生率和死亡率節節升 高。根據報導全世界每年大約有600萬人死於癌症，並且有近千萬癌症病人瀕臨死亡邊 緣。依據衛生署統計資料顯示，惡性腫瘤佔居2005年台灣十大死因之最，嚴重威脅國人 的健康，然則我國製藥業仍未有能力研發自己的新藥，是故，針對上述癌症疾病之治療 藥物及藥物發展技術研發，實為當務之急。通常每年全球上市的新化學單體之新藥約在 30種左右，大多為歐美先進國家所開發。製藥工業競爭力之泉源在於創新發明，由於新 藥的開發，需有比舊藥更好的生物活性資料，而且近年來對新藥的需求偏重於難治的慢 性病，不但藥效的判斷需要較長的時間，而且安全性、毒性等有關的試驗，也是要求長 期試驗，使得開發費用節節上升，如何建立更為有效的藥品開發技術則為日後努力的方 向。從以上的數據顯示，癌症是威脅人類健保以及消耗財力之勁敵，同時也顯示目前的 抗癌症藥物無法有效的克服癌症，因此本計劃將抗癌新物質研發，列為研究重心。利用組合式化學(Combinatorial chemistry)合成多樣化的小型有機分子庫，已經對傳 統藥物的研發造成很大的衝擊;由於持續不斷地發現新的蛋白質接受器和酵素與各種疾 病的關聯，如骨質疏鬆症，老年癡呆症，精神病，過敏….等，因此依據藥物和接受器或 酵素的相互作用來設計新型藥物，為目前新藥研發的主要途徑。組合式化學已經變成新 藥研發中不可或缺的一種工具，且提供了新藥研發一個有力的技術，能夠一次合成大量 多元化的化學分子庫；再配合高產量篩選(high throughput screening), 將對新藥開發產生 重大深遠的影響，並開啟一個全新的研究領域。 本研究計畫主要是利用微波組合化學來加速合成及設計多樣化的雜環分子庫為原則，以 開發新藥為目標，配合經濟效益之考量，繼續將有開發潛能的先導化合物最適化，同時 開創新生代的先導化合物。 在一些專利和文獻上曾經報導這類的化合物(quinolone, quinoxalinone)具有抗 腫瘤或抗病毒的生物活性; 由於這類藥物的重要性，使我們將這種具有活性的分子做為 先導藥物，策略性的建立於高分子支持物上，再進行雜環上取代基的變化，此類進行化 學官能基變化的方法，可以微調雜環模板上的電子及立體效應，增加藥物的活性:此種 方式在於尋求先導藥物的最佳化。 我們將再使用組合式新藥研發軟體(in vitro screening)決定的官能基變化和分 子庫的大小，並和國家衛生院生物技術與藥物研究組合作篩選其中可以被發掘成有潛力 的藥物。
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    快速平行合成多岐異性的抗腫瘤新藥分子庫
    (2008)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系(所)
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    應用氟相標籤合成具有光學和生物活性的有機小分子庫
    (2009)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系(所)
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    應用氟相標籤合成具有光學和生物活性的有機小分子庫
    (2011)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系（所）
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    應用氟相標籤合成具有光學和生物活性的有機小分子庫
    (2010)
    孫仲銘
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    國立交通大學應用化學系（所）
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    抑制淋巴管增生的先導藥物最佳化
    (2006)
    孫仲銘
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    交通大學應用化學系
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    抑制腫瘤細胞轉移和成長的分子靶向性先導藥物研發(Ⅳ)---先導抗癌標靶藥物nstpbp253和355的最佳化設計和新穎奈米化抑制腫瘤藥物傳輸配方
    (2010)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系（所）
    我們從先導藥物#1250更改為#194延續實驗至今，持續修飾化合物結構以及利用適當配方技術增加溶解度以及提高藥物功能。終於在今年我們在改變#194結構之衍生物NCTU-Sun-253的生物活性上得到突破性的結果，#253類的衍生物尤其是在溶解度以及對tumor size的影響都有顯著的提昇，且抑制活性趨近於以上市藥物sutent以及Sorafenib。 在溶解度方面253類的衍生物幾乎是194的100倍，我們也試著改變化合物的結構來提高抑制血管新生因子的活性和溶解度。藉由更改R1、R2、R3、R4的取代基以及雜原子，我們已經利用微波式組合化學合成一系列的253衍生物，並將這些分子送給郭教授篩選。並且曾宇鳳博士利用了VEGFR-2的蛋白質結構及VEGFR-3蛋白質序列模擬出VEGFR-3的蛋白質結構，我們將NCTU-Sun-253之結構送給曾博士計算與VEGFR-3結合的情形，運用曾博士的計算結果及預測，合成出一系列可能具有活性的化合物，並將NCTU-Sun-253化學結構優化到最佳的結果，成為未來開發更具活性的VEGFR-3抑制劑重要的依據; 由於這些令人振奮結果，我們預計很快的就可以完成臨床前的實驗 。
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    抑制腫瘤細胞轉移和成長的分子靶向性先導藥物研發---雜環類先導藥物的演化和多樣式的設計合成(II)
    (2008)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系(所)
    本計劃延續之前第二期計畫的成果，發現代號Nstpbp001250 化 合物進入臨床前之抗癌動物實驗，以口服方式給予藥劑，委託汎球公 司(MDL)代為測試，測試結果發現Nstpbp001250 對於VEGFR-3 具有專 一的抑制性，而且沒有一般抗癌藥物強烈細胞的細胞毒性，此藥物可 以有效的抑制癌細胞的淋巴管增生，進而阻止癌細胞藉著利用淋巴管 增生轉移到遠端的器官，這個有機小分子具有一個全新的化學結 構，目前已經申請美國專利(US 11/949,070 PCT/US07/86220)，並希望 能在本次第三期將研究成果落實於產業界中。 組合式化學在前驅藥物的最佳化上，明顯的呈現優勢。利用具生 物活性的先導藥物分子前驅藥為主體，合成各種具有多樣取代基之產 物，藉著改變取代基上的官能基，產生各種不同組合的化合物，進而 有效率的建立化學分子庫，再經由高通量篩選出具有藥理活性的化合 物，提供作為臨床前之測試。目前我們已經利用這種新的策略，找到 全新化學結構的Nstpbp001250 化合物，在本計劃中，將以此先導藥 物做為基本的模板，進行化學分子結構的最佳化，同時進行對於 Nstpbp001250 化合物進行結構和活性之間的關係研究，試圖對其結 構進行最佳化以期望能找出更具有活性和選擇性的結構，去年我們成 功的合成並發現另一有機小分子Nstpbp00194 比Nstpbp001250 有近 4 倍的活性，未來更進一步的，我們將透過與其他結構生物學的實驗 室合作(如同步幅射中心的陳俊榮博士)，嘗試利用Nstpbp001250 化 學小分子和VEGFR-3 蛋白受體的共同結晶來清楚了解受體和藥物之 間的作用機制，並試圖利用其在活性位置的作用機制找尋其他更有效 的抑制抗癌細胞轉移的藥物。另外Nstpbp00194 的水溶性不佳，經過 新傳輸和配方的處理後，活性比原來高約十倍；最近幾個月內，我們 又發現四個全新的化合物(VEGFR3 的抑制率約為85 %) 均比先導 藥物Nstpbp001250 來得高(VEGFR3 的抑制率約為62 %)，這些令人 振奮的結果，都值得繼續往下發展，以期找到最適合，並有效的新藥。
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    抑制腫瘤細胞轉移和成長的分子靶向性先導藥物研發---雜環類先導藥物的演化和多樣式的設計合成(總計畫暨子計畫一)
    (2007)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系(所)
    本計劃延續之前第二期計畫的成果，發現代號Nstpbp001250 化 合物進入臨床前之抗癌動物實驗，以口服方式給予藥劑，委託汎球公 司(MDL)代為測試，測試結果發現Nstpbp001250 對於VEGFR-3 具有專 一的抑制性，而且沒有一般抗癌藥物強烈細胞的細胞毒性，此藥物可 以有效的抑制癌細胞的淋巴管增生，進而阻止癌細胞藉著利用淋巴管 增生轉移到遠端的器官，這個有機小分子具有一個全新的化學結 構，目前已經申請美國專利，並希望能在本次第三期將研究成果落 實於產業界中。 組合式化學在前驅藥物的最佳化上，明顯的呈現優勢。利用具生 物活性的先導藥物分子前驅藥為主體，合成各種具有多樣取代基之產 物，藉著改變取代基上的官能基，產生各種不同組合的化合物，進而 有效率的建立化學分子庫，再經由高通量篩選出具有藥理活性的化合 物，提供作為臨床前之測試。目前我們已經利用這種新的策略，找到 全新化學結構的Nstpbp001250 化合物，在本計劃中，將以此先導藥 物做為基本的模板，進行化學分子結構的最佳化，同時進行對於 Nstpbp001250 化合物進行結構和活性之間的關係研究，試圖對其結 構進行最佳化以期望能找出更具有活性和選擇性的結構，去年我們成 功的合成並發現另一有機小分子Nstpbp00194 比Nstpbp001250 有近 十倍的活性，未來更進一步的，我們將透過與其他結構生物學的實驗 室合作(如同步幅射中心的陳俊榮博士)，嘗試利用Nstpbp001250 化 學小分子和VEGFR-3 蛋白受體的共同結晶來清楚瞭解受體和藥物之 間的作用機制，並試圖利用其在活性位置的作用機制找尋其他更有效 的抑制抗癌細胞轉移的藥物。
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    抑制血管內皮細胞生長因子作用的先導藥物最佳化和新穎藥物傳輸配方設計
    (2009)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
    ;
    國立交通大學應用化學系(所)
    基於先前實驗的結果，我們發現 編號194的化合物對於VEGFR-3的抑制能力較編號1250的化合物為佳。因此先導藥物從#1250更改為#194，並且開始了各式各樣的評估實驗。然上述先導化合物均顯示低或難溶於水的性質，因此、持續修飾化合物結構或利用適當配方技術可以解決低溶解度相關問題。此外，治療腫瘤的小分子藥物可由適當的藥物傳輸及配方技術提高藥物功能。光田醫院吳世冠博士所做的新配方可增加 #194的水溶性至6 mg/mL，並且利用此新的配方進行藥物動力學和毒理實驗。 此外，郭明良教授和他的同僚目前也致力於#194新配方在生物活體上的腫瘤研究。 除了使用新配方來增加溶解度之外，我們也試著改變化合物的結構來提高抑制血管新生因子的活性和溶解度。藉由更改benzimidazole的取代基，我們已經合成一系列的#194衍生物，當benzimidazole的取代基為2-phenyl ethyl時所得到的抑制效果最佳 (#376)。 但是#376溶解度比#194差，我們可以利用其他取代基來增加溶解度及抑制活性。 我們已經設計了一系列的雜環取代基包含pyridinyl取代基 (可做成鹽類) 來提高抑制活性和溶解度性。 此外，我們也將benzimidazole部分更改為其他的雜環分子來提高#194的抑制效果。 同時我們也將繼續利用微波式組合化學合成新穎的化學分子庫並將這些分子送給郭教授篩選。化合物201， 355， 368和440是最近發現的新化合物，他們比194有更好的VEGFR-3抑制能力且這些化合物的核心結構與194不同。 最近，曾宇鳳博士利用了VEGFR-2的蛋白質結構及VEGFR-3蛋白質序列模擬出VEGFR-3的蛋白質結構，我們將之前篩選過的化合物整理後送給曾博士計算他們與VEGFR-3結合的情形，這些訊息及我們的經驗都是在未來開發更具活性的VEGFR-3抑制劑重要的依據。
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    研究有機活性分子的碳氫鍵直接官能團化反應
    (2013)
    孫仲銘
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    SUN CHUNG-MING
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    國立交通大學應用化學系（所）
    有機分子對於人類來說相當重要，因為有機分子在地球上無所不在，因此，不管在工業界或學術界，對於合成這些複雜有機小分子方法有高度的需求，有機分子的合成通常是經由多步合成步驟，藉由高反應性的官能基將各片段結合起來或是加上新的官能基，也就是進行官能基的轉換或是偶和反應，近年來，金屬催化的碳氫鍵官能基化已對化學家合成有機分子產生重大的影響，因為這類反應可以在以前不可能發生反應的位置 接上不同的官能基，可以增加有機分子的多樣化性；這一方法的優點為更具時間和成本效益，也更加環保，消耗更少的材料，減少浪費，且目前對環保的概念及綠色化學日益增長的趨勢，讓我們更加重視碳氫鍵官能基化轉換這個有效率的合成方法。 我們的研究興趣是利用可溶性載體，包括聚乙二醇 (PEG)，離子液體與氟相載體及利用微波輻射加速合成多樣的複雜性和多樣性的雜環分子，微波輔助有機合成及可溶載體提供了一個有效率的方法能快速的產生有機小分子，在此研究計劃中我們的目標是發展 (i) 新型、廉價而高效的碳氫鍵活化及碳氫鍵胺化催化劑，(ii) 新型的碳氫鍵活化掌性催化劑和配體 (iii) 固定在可溶載體上的新型掌性催化劑和配體，(iv) 將這些催化劑和配體應用在我們雜環系統中及 (v) 將這些新的碳氫鍵活化及碳氫鍵胺化催化劑應用天然物合成，(vi) 最後則是碳氫鍵官能基化反應機構的探討，在此計畫書中，我們設計了一些結合我們的研究興趣及碳氫鍵活化及碳氫鍵胺化反應的想法，期望能更環保並更有效率的合成有機分子。
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    研究有機活性分子的碳氫鍵直接官能團化反應
    (2014)
    孫仲銘
    ;
    SUN CHUNG-MING
    ;
    國立交通大學應用化學系（所）
    有機分子對於人類來說相當重要，因為有機分子在地球上無所不在，因此，不管在工業界或學術界，對於合成這些複雜有機小分子方法有高度的需求，有機分子的合成通常是經由多步合成步驟，藉由高反應性的官能基將各片段結合起來或是加上新的官能基，也就是進行官能基的轉換或是偶和反應，近年來，金屬催化的碳氫鍵官能基化已對化學家合成有機分子產生重大的影響，因為這類反應可以在以前不可能發生反應的位置 接上不同的官能基，可以增加有機分子的多樣化性；這一方法的優點為更具時間和成本效益，也更加環保，消耗更少的材料，減少浪費，且目前對環保的概念及綠色化學日益增長的趨勢，讓我們更加重視碳氫鍵官能基化轉換這個有效率的合成方法。 我們的研究興趣是利用可溶性載體，包括聚乙二醇 (PEG)，離子液體與氟相載體及利用微波輻射加速合成多樣的複雜性和多樣性的雜環分子，微波輔助有機合成及可溶載體提供了一個有效率的方法能快速的產生有機小分子，在此研究計劃中我們的目標是發展 (i) 新型、廉價而高效的碳氫鍵活化及碳氫鍵胺化催化劑，(ii) 新型的碳氫鍵活化掌性催化劑和配體 (iii) 固定在可溶載體上的新型掌性催化劑和配體，(iv) 將這些催化劑和配體應用在我們雜環系統中及 (v) 將這些新的碳氫鍵活化及碳氫鍵胺化催化劑應用天然物合成，(vi) 最後則是碳氫鍵官能基化反應機構的探討，在此計畫書中，我們設計了一些結合我們的研究興趣及碳氫鍵活化及碳氫鍵胺化反應的想法，期望能更環保並更有效率的合成有機分子。