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    利用活化態之巨噬細胞結合磁振造影及光學影像技術進行癌症免疫診斷及治療之研究
    (2016)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    整合多重影像對比劑之合成與特性研究
    (2014)
    王雲銘
    ;
    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系（所）
    影像的技術極限往往限制了癌症的診斷與治療。根據臨床經驗指出，癌症早期診斷可以提升治癒或延長病人壽命的機率。多重影像技術的使用更克服了單一影像技術無法為診斷上提供完整資訊的限制。核磁共振造影技術( magnetic resonance imaging, MRI ) 正是一種適合用於體內腫瘤成像的技術；光學影像技術可以提供我們高靈敏度且非侵入性的腫瘤早期診斷資訊。具有生物相容性的多功能目標化磁性奈米粒子探針可以改變磁振造影技術的訊號強度，近紅外光的螢光染料及屬於生物系統的部位可以提供高靈敏度及空間解析度的生物體影像。然而，目前最主要的挑戰在於如何保持標靶部位的藥物性質，例如抗體治療的特性。由於磁性奈米粒子具有強的T2核磁共振造影對比效果，因此很廣泛地被利用在生物醫學領域中。近年來，超順磁奈米氧化鐵粒子 ( superpapramagnetic iron oxide nanoparticle) 合成方法中的非水相熱裂解法受到強烈地關注，由於此種合成方法可以控制磁性奈米粒子的各種重要的特性，例如：粒徑大小、磁性參雜、磁晶相及表面狀態。為了獲得最好的磁性特性，常使用尖晶石結構的亞鐵鹽類，其一般結構通式為MFe2O4，其中M為錳 ( Mn )、鐵 ( Fe )、鈷 ( Co ) 或鎳 ( Ni ) 的二價陽離子。近年來的研究指出，MnFe2O4奈米粒子是上述提及的尖晶石亞鐵鹽類中，具有最大的磁化率及最低的生物細胞毒性之化合物。然而，非水相熱裂解法最主要的缺點在於合成過程中會在粒子表面鍍上一層疏水性層，因此，利用後修飾的步驟，可提高磁性奈米粒子於生物系統水溶液中的穩定度及其分散性。單株抗體 ( monoclonal antibody ) 的重大突破大大提升了臨床上單株抗體使用的安全性，例如： Cetuximab是以受體 ( receptor ) 為基礎的臨床標靶治療藥物，被使用在治療大腸癌轉移 ( metastatic colorectal cancer, MCRC ) 及鱗狀上皮細胞癌 ( squamous cell carcinoma of head/neck cancers SCCHN )，其屬於嵌合型單株抗體，對表皮生長因子受體 ( epidermal growth factor receptor, EGFR ) 具有特異性，研究指出Cetuximab利用與細胞外的EGFR結合而鎖住表皮生長因子 ( Epidermal Growth Factor, EGF ) 及轉化生長因子 ( Transforming Growth Factor-β, TGF-β ) 的結合受體，干擾訊息傳遞，使得細胞週期停止，最終導致細胞凋亡。
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    整合多重影像對比劑之合成與特性研究
    (2013)
    王雲銘
    ;
    WANG YUN-MING
    ;
    國立交通大學生物科技學系（所）
    影像的技術極限往往限制了癌症的診斷與治療。根據臨床經驗指出，癌症早期診斷可以提升治癒或延長病人壽命的機率。多重影像技術的使用更克服了單一影像技術無法為診斷上提供完整資訊的限制。核磁共振造影技術( magnetic resonance imaging, MRI ) 正是一種適合用於體內腫瘤成像的技術；光學影像技術可以提供我們高靈敏度且非侵入性的腫瘤早期診斷資訊。具有生物相容性的多功能目標化磁性奈米粒子探針可以改變磁振造影技術的訊號強度，近紅外光的螢光染料及屬於生物系統的部位可以提供高靈敏度及空間解析度的生物體影像。然而，目前最主要的挑戰在於如何保持標靶部位的藥物性質，例如抗體治療的特性。由於磁性奈米粒子具有強的T2核磁共振造影對比效果，因此很廣泛地被利用在生物醫學領域中。近年來，超順磁奈米氧化鐵粒子 ( superpapramagnetic iron oxide nanoparticle) 合成方法中的非水相熱裂解法受到強烈地關注，由於此種合成方法可以控制磁性奈米粒子的各種重要的特性，例如：粒徑大小、磁性參雜、磁晶相及表面狀態。為了獲得最好的磁性特性，常使用尖晶石結構的亞鐵鹽類，其一般結構通式為MFe2O4，其中M為錳 ( Mn )、鐵 ( Fe )、鈷 ( Co ) 或鎳 ( Ni ) 的二價陽離子。近年來的研究指出，MnFe2O4奈米粒子是上述提及的尖晶石亞鐵鹽類中，具有最大的磁化率及最低的生物細胞毒性之化合物。然而，非水相熱裂解法最主要的缺點在於合成過程中會在粒子表面鍍上一層疏水性層，因此，利用後修飾的步驟，可提高磁性奈米粒子於生物系統水溶液中的穩定度及其分散性。單株抗體 ( monoclonal antibody ) 的重大突破大大提升了臨床上單株抗體使用的安全性，例如： Cetuximab是以受體 ( receptor ) 為基礎的臨床標靶治療藥物，被使用在治療大腸癌轉移 ( metastatic colorectal cancer, MCRC ) 及鱗狀上皮細胞癌 ( squamous cell carcinoma of head/neck cancers SCCHN )，其屬於嵌合型單株抗體，對表皮生長因子受體 ( epidermal growth factor receptor, EGFR ) 具有特異性，研究指出Cetuximab利用與細胞外的EGFR結合而鎖住表皮生長因子 ( Epidermal Growth Factor, EGF ) 及轉化生長因子 ( Transforming Growth Factor-β, TGF-β ) 的結合受體，干擾訊息傳遞，使得細胞週期停止，最終導致細胞凋亡。
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    整合多重影像對比劑之合成與特性研究
    (2012)
    王雲銘
    ;
    WANG YUN-MING
    ;
    國立交通大學生物科技學系（所）
    影像的技術極限往往限制了癌症的診斷與治療。根據臨床經驗指出，癌症早期診斷可以提升治癒或延長病人壽命的機率。多重影像技術的使用更克服了單一影像技術無法為診斷上提供完整資訊的限制。核磁共振造影技術( magnetic resonance imaging, MRI ) 正是一種適合用於體內腫瘤成像的技術；光學影像技術可以提供我們高靈敏度且非侵入性的腫瘤早期診斷資訊。具有生物相容性的多功能目標化磁性奈米粒子探針可以改變磁振造影技術的訊號強度，近紅外光的螢光染料及屬於生物系統的部位可以提供高靈敏度及空間解析度的生物體影像。然而，目前最主要的挑戰在於如何保持標靶部位的藥物性質，例如抗體治療的特性。由於磁性奈米粒子具有強的T2核磁共振造影對比效果，因此很廣泛地被利用在生物醫學領域中。近年來，超順磁奈米氧化鐵粒子 ( superpapramagnetic iron oxide nanoparticle) 合成方法中的非水相熱裂解法受到強烈地關注，由於此種合成方法可以控制磁性奈米粒子的各種重要的特性，例如：粒徑大小、磁性參雜、磁晶相及表面狀態。為了獲得最好的磁性特性，常使用尖晶石結構的亞鐵鹽類，其一般結構通式為MFe2O4，其中M為錳 ( Mn )、鐵 ( Fe )、鈷 ( Co ) 或鎳 ( Ni ) 的二價陽離子。近年來的研究指出，MnFe2O4奈米粒子是上述提及的尖晶石亞鐵鹽類中，具有最大的磁化率及最低的生物細胞毒性之化合物。然而，非水相熱裂解法最主要的缺點在於合成過程中會在粒子表面鍍上一層疏水性層，因此，利用後修飾的步驟，可提高磁性奈米粒子於生物系統水溶液中的穩定度及其分散性。單株抗體 ( monoclonal antibody ) 的重大突破大大提升了臨床上單株抗體使用的安全性，例如： Cetuximab是以受體 ( receptor ) 為基礎的臨床標靶治療藥物，被使用在治療大腸癌轉移 ( metastatic colorectal cancer, MCRC ) 及鱗狀上皮細胞癌 ( squamous cell carcinoma of head/neck cancers SCCHN )，其屬於嵌合型單株抗體，對表皮生長因子受體 ( epidermal growth factor receptor, EGFR ) 具有特異性，研究指出Cetuximab利用與細胞外的EGFR結合而鎖住表皮生長因子 ( Epidermal Growth Factor, EGF ) 及轉化生長因子 ( Transforming Growth Factor-β, TGF-β ) 的結合受體，干擾訊息傳遞，使得細胞週期停止，最終導致細胞凋亡。
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    標的型磁振造影對比劑之合成及特性研究
    (2011)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系（所）
    近年來，磁振造影(MRI)於人體之應用已發展至細胞及分子的層級。為了使MRI技術應用於細胞、分子與功能性影像，能夠標幟活體細胞的目標化、區域化及數量化之新一代MRI對比劑與技術是目前最迫切需要的。因此，目前兩種最主要的MRI對比劑的研究與發展方向：小型分子量之釓金屬錯合物及氧化鐵奈米粒子。高度表現於人類腫瘤上新穎的Legumain 蛋白酶(protease)與腫瘤侵犯及轉移有關， Legumain可當作標的至表現這些蛋白酶之腫瘤。本研究之目的為利用親脂性之釓金屬錯合物，並將此鍵結上目標化之Legumain，形成具目標化親脂性之釓金屬錯合物，可以非侵入的方式標幟與追蹤癌細胞。此外，許多研究顯示體內金屬離子的濃度不平衡會導致相當多疾病，例如阿茲海默症。因此為了早期發現，以降低這些疾病發病後對人體的傷害。本研究設計了檢測銅離子的磁振造影對比劑，藉由銅離子的配位而改變內層水分子數使弛緩率增加，以達到可偵測高濃度之銅離子之目的。釓金屬錯合物之物性、化性探討，包括熱力學穩定度、弛緩率(r1)、內層水分子數、水分子交換速率、轉動相關時間及與蛋白酶作用之探討是本研究的重點。最後，體外相關實驗與MR影像也將被研究探討。在氧化鐵奈米粒子方面，近年逐漸開發以紅外光的發光團在活體標靶上的研究，除了快速提供活體資訊外，也提高了影像的靈敏度與空間辨識度。因此，我們發展高弛緩率之奈米粒子，並在其奈米表面修飾上生物相容性聚合分子，用以鍵結近紅外光之發光團，且以此基礎應用在抗體(Anti-MUC4 antibody)標靶於細胞膜上有黏蛋白(MUC4)表現之腫瘤；此外另將β-galactose與螢光基團courmarin結合修飾於氧化鐵奈米粒子表面作為生物活化型對比劑，藉由酵素切割致使氧化鐵形成聚集而改變弛緩率。我們研究超順磁氧化鐵粒子之物、化性質，包括粒徑大小、穩定性、磁化率、XRD 晶型研究等。最後利用光學及MR 影像來證明已修飾超順磁氧化鐵奈米粒子之效能。
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    標的型磁振造影對比劑及光學分子影像探針之合成及特性研究
    (2015)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    標的型磁振造影對比劑及光學分子影像探針之合成及特性研究
    (2016)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    由化學、造影、藥物設計探索雙亞硝基鐵錯合物及活性氮化合物的生理功能-由化學、造影、藥物設計探索雙亞硝基鐵錯合物及活性氮化合物的生理功能( I )
    (2012)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系（所）
    雙亞硝基鐵化合物(DNIC)已經被證實是內生性一氧化氮的攜帶者。然而，其生理功能、生物 醫學的應用以及所誘發的訊號傳導性質仍是相當的不清楚。在前期的跨領域整合型計畫中,本研究 團隊已經證實可藉由不同的鍵結配位基來調控DNIC 釋放NO 的能力且DNIC 可進入細胞內釋放 NO。經由peptide-bound DNICs/RRE 研究中我們確認{Fe(NO)2}9 比較傾向與含有chelate-cysteine 的peptide 鍵結。藉由DNIC 與heme 模型(FeNCP) 的研究，我們也確認DNIC 上的一氧化氮可轉 移至代表血基質蛋白的異位紫質鐵錯合物上。同時本團隊也發展了針對生物分子以及金屬離子在 in vitro 及in vivo 的顯影技術，特別是發展了對於外生性及內生性的一氧化氮分子均有造影能力的 探針。在本研究計畫中我們將專注於DNIC 在化學、化學生物學及生物醫學應用上的探討。並結 合heme 的模擬研究，深入瞭解DNIC、NO、及NO 所衍生的活性氮分子的生化機能。我們將透 過合成水溶性DNIC、水溶性FeNCP 結合辨識胜肽(targeting peptide)及顯影分子進行細胞實驗。 除了DNIC 及FeNCP 生物活性及藥物動力學研究外，細胞實驗也將提出DNIC 如何調控細胞內鐵 離子的吸收以及其濃度的平衡的模型，並發展不同的合成策略來合成peptide-bound DNICs/RREs 用來研究在IscA 以及IscS 蛋白質存在下其鐵硫簇修復的機制。經由具專一性活性氮化物的MRI 或光學探針將可解析DNIC 與FeNCP 在生物體內所導致的活性氮化物濃度變化、動態傳遞路徑、 及所導致的生理反應。在生物醫學方面，利用鍵結特殊生物辨釋分子的水溶性DNICs/RREs 結合 分子造影技術，將可應用於非侵入性的心血管疾病臨床前的診療。另外，此些分子經由釋放NO 直接或間接造成癌細胞凋亡的可行性也將在此跨領域計畫中確認。
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    超順磁氧化鐵奈米粒子與奈米藥物錸-188-微脂體之診療開發及應用
    (2016)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    釓金屬錯合物及氧化鐵表面修飾做為分子影像之磁振造影對比劑
    (2010)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
    ;
    國立交通大學生物科技學系（所）
    近年來磁振造影(MRI)已被發展至應用於人體到細胞及分子的層級。為了完全開發 MRI 技術應用於細胞、分子與功能性影像，能夠標幟活體細胞的目標化、區域化及數量 化之新一代MRI 對比劑與技術是目前最迫切需要的。因此，目前兩種最主要的MRI 對 比劑是研究與發展的方向：小型分子量之釓金屬錯合物及氧化鐵奈米粒子。高度表現於 人類腫瘤上新穎的MMP-7、Legumain 蛋白酶(protease)或α v β3 受體與腫瘤侵犯及轉移有 關，目標化之MMP-7、Legumain 或cRGD 之胜肽片段可當作標的，目標化至表現這些 蛋白酶或受體類型之腫瘤。本研究之目的為調節不同親脂性之釓金屬錯合物，並將此釓 金屬錯合物鍵結上目標化之MMP-7、Legumain 或cRGD 蛋白酶表現之腫瘤，找出最佳 的脂溶性之釓金屬錯合物，胜肽片段能使釓金屬錯合物目標化沈積於MMP-7 蛋白酶、 Legumain 或cRGD 相關的腫瘤位置。親脂性之釓金屬錯合物能夠安定的沈積於腫瘤細 胞膜表面而應用於MRI 上，可用於標幟與追蹤癌細胞。這些釓金屬錯合物能用於以非 侵入造影追蹤蛋白酶表現。此釓金屬錯合物之物性、化性探討，包括熱力學穩定度、弛 緩率(r1)、內層水分子數、水分子交換速率、轉動相關時間及與蛋白酶或膜蛋白受體作 用之探討是本研究的重點。最後，體外相關實驗與MR 影像也將被研究探討。在氧化鐵 奈米粒子方面，先前研究中有發展出具良好生物相容性的超順磁氧化鐵奈米粒子，其在 磁振造影的顯影上具有較高之靈敏度，無毒性又兼具生物可降解性，我們利用先前的經 驗作為研究T2 磁振造影對比劑的一基本平台。本計劃目的為將超順磁氧化鐵奈米粒子 表面修飾上具生物相容性之高分子聚合物，再鍵結賀癌平(Herceptin)或其他具目標化之 胜肽片段，藉以目標化到腫瘤(乳癌或其他癌症)位置。我們首先合成奈米級之超順磁氧 化鐵粒子及研究其物、化性質，包括氧化鐵奈米粒子粒徑大小、穩定性、磁化率、XRD 晶型研究等，並藉由縮短其橫向弛緩時間(T2)來提高其將來在MRI 上訊號強度的對比。 縱向(T1)及橫向(T2)弛緩率則利用20MHz 弛緩儀在37°C 下測得。最後利用流式細胞儀及 MR 影像來證明已修飾超順磁氧化鐵奈米粒子之效能。
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    釓金屬錯合物及氧化鐵表面修飾做為分子影像之磁振造影對比劑
    (2008)
    王雲銘
    ;
    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系(所)
    近年來磁振造影(MRI)已被發展至應用於人體到細胞及分子的層級。為了完全開發 MRI 技術應用於細胞、分子與功能性影像，能夠標幟活體細胞的目標化、區域化及數量 化之新一代MRI 對比劑與技術是目前最迫切需要的。因此，目前兩種最主要的MRI 對 比劑是研究與發展的方向：小型分子量之釓金屬錯合物及氧化鐵奈米粒子。高度表現於 人類腫瘤上新穎的MMP-7、Legumain 蛋白酶(protease)或α v β3 受體與腫瘤侵犯及轉移有 關，目標化之MMP-7、Legumain 或cRGD 之胜肽片段可當作標的，目標化至表現這些 蛋白酶或受體類型之腫瘤。本研究之目的為調節不同親脂性之釓金屬錯合物，並將此釓 金屬錯合物鍵結上目標化之MMP-7、Legumain 或cRGD 蛋白酶表現之腫瘤，找出最佳 的脂溶性之釓金屬錯合物，胜肽片段能使釓金屬錯合物目標化沈積於MMP-7 蛋白酶、 Legumain 或cRGD 相關的腫瘤位置。親脂性之釓金屬錯合物能夠安定的沈積於腫瘤細 胞膜表面而應用於MRI 上，可用於標幟與追蹤癌細胞。這些釓金屬錯合物能用於以非 侵入造影追蹤蛋白酶表現。此釓金屬錯合物之物性、化性探討，包括熱力學穩定度、弛 緩率(r1)、內層水分子數、水分子交換速率、轉動相關時間及與蛋白酶或膜蛋白受體作 用之探討是本研究的重點。最後，體外相關實驗與MR 影像也將被研究探討。在氧化鐵 奈米粒子方面，先前研究中有發展出具良好生物相容性的超順磁氧化鐵奈米粒子，其在 磁振造影的顯影上具有較高之靈敏度，無毒性又兼具生物可降解性，我們利用先前的經 驗作為研究T2 磁振造影對比劑的一基本平台。本計劃目的為將超順磁氧化鐵奈米粒子 表面修飾上具生物相容性之高分子聚合物，再鍵結賀癌平(Herceptin)或其他具目標化之 胜肽片段，藉以目標化到腫瘤(乳癌或其他癌症)位置。我們首先合成奈米級之超順磁氧 化鐵粒子及研究其物、化性質，包括氧化鐵奈米粒子粒徑大小、穩定性、磁化率、XRD 晶型研究等，並藉由縮短其橫向弛緩時間(T2)來提高其將來在MRI 上訊號強度的對比。 縱向(T1)及橫向(T2)弛緩率則利用20MHz 弛緩儀在37°C 下測得。最後利用流式細胞儀及 MR 影像來證明已修飾超順磁氧化鐵奈米粒子之效能。
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    釓金屬錯合物及氧化鐵表面修飾做為分子影像之磁振造影對比劑
    (2009)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系(所)
    近年來磁振造影(MRI)已被發展至應用於人體到細胞及分子的層級。為了完全開發 MRI 技術應用於細胞、分子與功能性影像，能夠標幟活體細胞的目標化、區域化及數量 化之新一代MRI 對比劑與技術是目前最迫切需要的。因此，目前兩種最主要的MRI 對 比劑是研究與發展的方向：小型分子量之釓金屬錯合物及氧化鐵奈米粒子。高度表現於 人類腫瘤上新穎的MMP-7、Legumain 蛋白酶(protease)或α v β3 受體與腫瘤侵犯及轉移有 關，目標化之MMP-7、Legumain 或cRGD 之胜肽片段可當作標的，目標化至表現這些 蛋白酶或受體類型之腫瘤。本研究之目的為調節不同親脂性之釓金屬錯合物，並將此釓 金屬錯合物鍵結上目標化之MMP-7、Legumain 或cRGD 蛋白酶表現之腫瘤，找出最佳 的脂溶性之釓金屬錯合物，胜肽片段能使釓金屬錯合物目標化沈積於MMP-7 蛋白酶、 Legumain 或cRGD 相關的腫瘤位置。親脂性之釓金屬錯合物能夠安定的沈積於腫瘤細 胞膜表面而應用於MRI 上，可用於標幟與追蹤癌細胞。這些釓金屬錯合物能用於以非 侵入造影追蹤蛋白酶表現。此釓金屬錯合物之物性、化性探討，包括熱力學穩定度、弛 緩率(r1)、內層水分子數、水分子交換速率、轉動相關時間及與蛋白酶或膜蛋白受體作 用之探討是本研究的重點。最後，體外相關實驗與MR 影像也將被研究探討。在氧化鐵 奈米粒子方面，先前研究中有發展出具良好生物相容性的超順磁氧化鐵奈米粒子，其在 磁振造影的顯影上具有較高之靈敏度，無毒性又兼具生物可降解性，我們利用先前的經 驗作為研究T2 磁振造影對比劑的一基本平台。本計劃目的為將超順磁氧化鐵奈米粒子 表面修飾上具生物相容性之高分子聚合物，再鍵結賀癌平(Herceptin)或其他具目標化之 胜肽片段，藉以目標化到腫瘤(乳癌或其他癌症)位置。我們首先合成奈米級之超順磁氧 化鐵粒子及研究其物、化性質，包括氧化鐵奈米粒子粒徑大小、穩定性、磁化率、XRD 晶型研究等，並藉由縮短其橫向弛緩時間(T2)來提高其將來在MRI 上訊號強度的對比。 縱向(T1)及橫向(T2)弛緩率則利用20MHz 弛緩儀在37°C 下測得。最後利用流式細胞儀及 MR 影像來證明已修飾超順磁氧化鐵奈米粒子之效能。
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    釓金屬錯合物及氧化鐵表面修飾做為分子影像之磁振造影對比劑
    (2008)
    王雲銘
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    WANG YUN-MING
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    國立交通大學生物科技學系(所)