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利用胰臟專一性NEMO基因剔除小鼠探討肥胖是如何增加胰管腺癌的發生
(2012)
王志宏
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Wang Chih-Hong
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國立交通大學生物科技學系（所）
根據美國全國癌症研究所公佈的數據，胰管腺癌是全美第四大癌症死因，在台灣則是第八大癌症死因。胰管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC) 是一種生長在胰臟外分泌性腺的惡性腫瘤。由於胰腺腫瘤生長過程中沒有明顯症狀，多數患者檢查出罹病時已處晚期。因此，胰管腺癌是一個最致命且惡性程度相當高的疾病，患者的生存期平均不超過 6 個月且 5 年生存率只有 3％至 5％，並且大約有 90％的胰管腺癌是經由 K-Ras 致癌基因的活化和變異所產生，但是如何造成或增加胰管腺癌發生的其他因素，目前並沒有確切的研究證實。許多的研究團隊包括我們的研究指出，除了遺傳、年齡、性別、抽煙及酒精可能的因素導致增加胰臟癌的發生機率外，肥胖是一個非常重要的因素造成增加胰臟癌的發生且研究指出: 肥胖增加 2.6 倍的胰臟癌風險。肥胖可以導致活化許多的致癌訊號路徑，包括 insulin/IGF1R/AKT/mTOR（TORC1）訊號路徑，IGF1/RAS/MAPK 訊號路徑以及 STAT3 和 NF-κB 的活化。如果這些路徑失調，最終可能導致胰臟癌的發生和進展。但肥胖究竟是如何增加胰臟癌的發生風險，從來沒有得到適當答案。這個計劃我們將使用新的 IKKgamma/NEMO 小鼠模型去探討肥胖是透過何種致癌機制增加胰管腺癌的發生率。 NEMO 基因是一種抑癌基因。我們已經產製胰臟專一性 NEMO 基因剔除小鼠 (NEMO∆pan mice)，並餵食高脂食物 (high fat diet; HFD)。但是在餵食高脂食物後， NEMO∆pan 小鼠出現脂肪腹瀉及體重減輕的症狀並且在 4-6 個星期內死亡。因此，我們使用 NEMO 雜合子小鼠 (NEMO + /∆pan mice) 研究肥胖究竟是如何增加胰管腺癌的發生風險。在餵食 NEMO + /∆pan 小鼠 4 個月高脂食物後，表現出典型的癌前病變以及胰腺上皮內瘤病變 (PanIN lesions)，腺泡，導管上皮化生（ADM），以及自噬能力缺陷 (defective autophagy)。因此，本研究的目的是使用 NEMO + /∆pan 小鼠探索肥胖與胰管腺癌的發生的關係及機制。以期望達到的下列目標：（1）研究長時間餵食高脂食物的 NEMO + /∆pan 小鼠如何誘導胰腺上皮內瘤病變形成和導致胰管腺癌發展。（2）探索肥胖是藉由何種機制誘導 NEMO + /∆pan 小鼠的胰腺上皮內瘤病變形成及加速導致發展成胰管腺癌。（3）確定是否高脂飲食抑制細胞自噬能力可以誘導胰腺上皮內瘤病變的發展及惡性的進展。我們相信這項研究應該能夠提供更多的訊息去了解胰管腺癌的發生的機制以便日後提供做為藥物的發展。
探討腎素-血管縮收素系統機制與代謝症候群 (Metabolic Syndrome)的關聯性
(2015)
王志宏
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Wang Chih-Hong
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國立交通大學生物科技學系（所）
肥胖 (obesity)是主要的新陳代謝症候群（metabolic syndrome）之一，通常與瘦體素阻抗性 (leptin resistance)及導致胰島素阻抗性 (insulin resistance)有關。然而，如何提高瘦體素的敏感性 (leptin sensitivity) 和改善新陳代謝症候群，目前還沒有明確的藥物與方法。目前已知道經由血管收縮素受體阻斷劑（angiotensin receptor blockers; ARB）或血管收縮素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors; ACEI）來抑制腎素-血管收縮素系統（renin angiotensin system; RAS）可以降低血壓，並提高胰島素的敏感性 (insulin sensitivity)。同時，我們已經證實，缺乏腎素的小鼠（Ren1c-/- mice）會呈現低血壓，體型偏瘦和提高胰島素敏感性以及胰脂肪酶表現 (decreased pancreatic lipase) 減少的情況，但是Ren1c-/-小鼠的食物攝取 (food intake)以及身體活動 (physical activity)和野生型小鼠(wild type mice)比較並沒有明顯差異。由於Ren1c-/-小鼠如何導致這些表現型態的作用機制至今尚未完全明瞭。我們的研究目標是想要了解抑制腎素-血管收縮素系統如何導致 Ren1c-/-小鼠的體型偏瘦和提高胰島素敏感以及胰脂肪酶的表現降低的機制。從我們的觀察和其他實驗室的調查：1) 血管收縮素Ⅱ(angiotensin II)可以誘發並激活 JAK-STAT3-SOCS3 的信號傳遞。JAK-STAT3-SOCS3 的信號與瘦體素阻抗性 (leptin resistance)有著密切的關係；如果過度激活JAK-STAT3-SOCS3 的信號會引起瘦體素阻抗性並導致肥胖和新陳代謝症候群。我們給予野生型小鼠血管收縮素受體阻斷劑（angiotensin receptor blockers; ARB）或血管收縮素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors; ACEI）兩個星期，發現在脂肪組織和肝臟中抑制細胞因子信號3（SOCS3）的表現有非常明顯的減少，此情況與Ren1c-/-小鼠極其類似。這個結果暗示抑制血管收縮素II 可能提高瘦體素的敏感性及改善新陳代謝症候群; 2）雖然 Ren1c-/-小鼠注射血管收縮素II 可增加胰島素阻抗性，但它們的肥胖程度並沒有明顯的增加並且保持原來的偏瘦體型。這個結果暗示著抑制腎素 (renin)減少肥胖不是經由血管收縮素II 的信號路徑。 3）胰脂肪酶是一種重要的脂肪酶，可以將食物中的脂肪在小腸中分解成游離脂肪酸並在小腸中吸收。Ren1c-/-小鼠的胰臟具有較低的胰脂肪酶表現並增加糞便中脂肪排泄物，然而，Ren1c-/-小鼠注射血管收縮素II 後，並沒有明顯改變胰脂肪酶的表現，反而Ren1c-/-小鼠注射腎素 (human renin) 會增加，並且恢復胰脂肪酶的表現與野生型小鼠相同的程度。這個結果暗示腎素在調節胰脂肪酶的表現扮演著重要的作用。因此，本研究的目的是使用Ren1c-/-小鼠去探討腎素-血管收縮素系統和新陳代謝症候群之間的關聯性與機制，並期望實現下列目標：（1）是否藉由抑制腎素-血管收縮素系統可提高瘦體素的敏感性。（2）是否腎素可以增加肥胖程度，並且是經由腎素-MAPK 的信號路徑 (Renin-MAPK pathway)。(3）確定Ren1c-/-小鼠偏瘦的體型是否因為缺乏腎素的關係導致胰脂肪酶的表現降低並造成無法吸收食物中的脂肪，而增加糞便中脂肪排泄物。我們希望此計畫完成後，能夠找出腎素-血管收縮素系統和新陳代謝症候群之間的關聯性與機制，並創造出新的治療方法。我們相信此計畫將對肥胖與新陳代謝症候群的治療做出重大的貢獻。
探討腎素-血管縮收素系統機制與代謝症候群 (Metabolic Syndrome)的關聯性
(2013)
王志宏
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Wang Chih-Hong
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國立交通大學生物科技學系（所）
探討腎素-血管縮收素系統機制與代謝症候群(Metabolic Syndrome)的關聯性
(2014)
王志宏
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Wang Chih-Hong
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國立交通大學生物科技學系（所）
調查為什麼高果糖攝取導致或加速胰臟癌生成(I)
(2014)
王志宏
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Wang Chih-Hong
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國立交通大學生物科技學系（所）
調查為什麼高果糖攝取導致或加速胰臟癌生成(II)
(2015)
王志宏
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Wang Chih-Hong
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國立交通大學生物科技學系（所）