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Browsing by Author "YANG JINN-MOON"

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    QSAR與虛擬藥物篩選之研究(I)
    (2005)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系(所)
    分子嵌合（molecular docking）與quantitative structure-activity relationship（QSAR）是電腦輔 助藥物設計的重要核心技術，過去的研究顯示，蛋白質-配體嵌合（protein-ligand docking）程式所預 測之結合模式已接近實際的蛋白質-配體複合物（protein-ligand complex）的結晶結構，但其能量函式 卻仍無法反映真實的生化結合能量值（如binding affinity 或IC50）。而3D-QSAR 的分析方法（如CoMFA 或COMBINE）則面臨分子3D 結構的疊合及分子特性敘述子的選擇（feature selection）等問題。近五 年內我們在電腦輔助藥物設計共發表7 篇期刊論文1-7，我們已成功發展一分子嵌合與虛擬藥物篩選工 具（稱為GEMDOCK1,2,7）及一QSAR 的預測工具（稱為GEMQSAR8,9）。目前雖然GEMDOCK 已有 非常好之預測效果，但其能量計算函式仍無法精確地反映真實的生化結合能量值，而GEMQSAR 也 如其他3D-QSAR 方法，仍然面臨化合物3D 結構疊合的問題。 本計畫希望透過結合分子嵌合工具及QSAR 方法，同時提升GEMDOCK 與GEMQSAR 的預測精 確度。原本GEMQSAR 是以演化式計算方法選擇重要特徵，並以PLS（partial least square）回歸分析 的方法來建立QSAR 模型，本計畫將結合kNN（k-nearest neighbor）與PLS，依預測分子與已知分子 的相似度決定使用kNN 或PLS，以強化GEMQSAR 原型之不足，使其能夠更精確的預測分子之生化 活性。另一方面，GEMDOCK 則透過GEMQSAR 得到的交互作用力量與分子藥物特性資訊 （pharmacophore profile），提升GEMDOCK 能量計算函式的準確性，讓最後docking 得到的結構與能 量均能夠直接反映真實的結合狀況。 本計畫的核心步驟是首先利用我們已發展成熟的分子嵌合工具（GEMDOCK），針對特定目標蛋 白質的已知抑制劑或受質產生多重立體嵌合構造，藉由docking 過程和蛋白質的交互作用，自然得到 最佳的分子立體構造的疊合。再由這些已經過良好疊合的分子立體構造萃取交互作用力與其分子結 構、物化特性，利用我們已初步發展成功的QSAR 工具（GEMQSAR），建立特定目標蛋白質的QSAR 模型，並將GEMQSAR 分析過程中得到的重要交互作用力或分子藥物特性作為GEMDOCK 之scoring function 的強化基礎，以及GEMDOCK 工具搜尋的指引，進一步修正並改進docking 過程的參數，提 升GEMDOCK 能量計算函式的準確性，讓最後docking 得到的結構與能量都能夠直接反映真實的結合 狀況。並將之應用到GEMDOCK 的高速虛擬藥物篩選上，反映結合狀態之細微差異並提升虛擬藥物 篩選的準確性，克服分子嵌合與QSAR 單一方法的不足，進而加速藥物開發過程並節省開發經費。 我們未來亦將採用數個已知廣泛應用的蛋白質目標作為此工具的驗證與測試，如人類免疫力缺乏 病毒第一型（HIV-1）蛋白.與乙醯膽鹼酯化.（AChE），並且應用到實際的蛋白質標的上，如屬於 含銅胺類氧化.（Copper-containing amine oxidase）的Arthrobacter globiformis histamine oxidase （AGHO）的真實抑制劑之篩選。 我們希望建立一個結合QSAR 活性預測（GEMQSAR）與分子嵌合工具（GEMDOCK）的高速藥物 篩選系統，此系統將可針對每一個特定目標建立專屬的pharmacophore profile。此一profile 資訊將可以 應用到實際的蛋白質抑制劑/受質的搜尋，並能同時預測潛在抑制劑/受質的生化活性，我們相信此研究 對於蛋白質特性的研究與藥物研究開發具有極大價值。
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    QSAR與虛擬藥物篩選之研究(II)
    (2006)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系(所)
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    QSAR與虛擬藥物篩選之研究(III)
    (2007)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系(所)
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    交互作用積木闡釋細胞內分子交互作用與生物網路體
    (2014)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    以結構為基礎之多標靶藥理用於新型抗生素之開發與最佳化(I)
    (2011)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    以結構為基礎之多標靶藥理用於新型抗生素之開發與最佳化(II)
    (2012)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    以結構為基礎之多標靶藥理用於新型抗生素之開發與最佳化(III)
    (2013)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    分子交互作用網路及結構功能演化在醫藥應用之研究( III )
    (2010)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    分子交互作用網路及結構功能演化在醫藥應用之研究(I)
    (2008)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系(所)
    後基因體時代的一大挑戰是瞭解基因、蛋白質與多種小分子物質之間的交互作用網路及 機制。由於實驗方法的進步，現在已經有了一個極好的起步提供給科學家研究此類議題。 包括蛋白質功能、蛋白質-蛋白質交互作用(protein-protein interactions, PPI)、功能區塊交互 作用(domain-domain interactions, DDI), 以及訊息傳遞網路等。其中，依演化親緣關係的跨 物種比較應是研究這類議題的有效方法。 我們業已發展出一套方法，名為」3D-domain interologs」，可在多物種間預測其各個蛋白 質的同源功能區塊(orthologous domains)間的可能交互作用關係，相似的方法也應用在蛋白 質-DNA 之間的作用上。3D-domain interologs 的基本假設如下：若已知某一物種細胞內的兩 個蛋白質的功能區塊a 與b 會發生交互作用，且在另一物種內可以找到a 與b 的同源功能 區塊a』與b』，則a』與b』之間也有可能會發生交互作用，且擁有相似的結合模式(binding model, 例如氫鍵作用力(hydrogen-bond interaction)和保存胺基酸(conserved residues))。我們先前的 研究已經顯示這是一套研究跨物種間PPIs 及DDIs 共演化(co-evolution)的有效方法。 在本計畫中我們會更深化 3D-domain interologs 以深入瞭解細胞生化網路的可能機制及 跨物種間關聯性，並將它應用在醫學用途。我們將達成下列目標：(i) 發展以知識為基礎的 測量函式(knowledge-based scoring functions)預測protein-protein 及protein-DNA 分子間的親 合力(binding affinity)；(ii) 找出會發生交互作用的功能區塊、其交互作用模式，以及跨物種 間共有的protein-protein/protein-DNA 交互作用基本模組 (consensus patterns)；(iii) 找出跨物 種間共通的生化網路(conserved networks/pathways)；(iv) 運用找到的共有交互作用基本模組 將計算protein-ligand 嵌合的函式最佳化，並且用於預測疾病的可能致病機制；以及 (v) 應 用這些發展出的理論及演算方法於癌症相關生化機制之研究以及各類疾病的藥物開發。 現在我們已經完成某些初步成果，例如可預測 protein-protein 交互作用的 3D-partner server 系統、分析多物種間同源交互作用(orthologous interactions)的3D-interologs database， 以及兩套預測protein-protein 及protein-DNA 分子間親合力的知識為基礎測量函式。我們先 以肺癌相關生化機制為研究對象，已經成功預測protein-protein 間(i.e. CDK2/CKS1 complexes across 56 species)以及 protein-DNA 間的交互作用(Myc/Max across 72 species)。我 們的長期目標在於結合已知的細胞內生化路徑知識以及我們預測出的protein-protein、 protein-ligand、 protein-DNA/RNA 交互作用關係，建構(跨物種間)分子間的交互作用網路。 這對於諸多醫學研究、疾病治療方法的開發以及藥物發展都是非常有幫助的。
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    分子交互作用網路及結構功能演化在醫藥應用之研究(II)
    (2009)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系(所)
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    演化式方法快速藥物篩選與毒性預測
    (2002)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    交通大學生物科技研究所
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    生技及醫藥服務平台於生技產品開發(I)
    (2014)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系（所）
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    生物系統內分子交互作用及生化路徑之大規模分析---(總計畫與子計畫一):以生化網路演化關係研究分子交互作用與生化路徑(I)
    (2008)
    楊進木
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    YANG JINN-MOON
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    國立交通大學生物科技學系(所)
    第一期生物資訊跨領域研究計畫(2005-2008)中，本團隊在過去二年半已獲得可觀的學術(40 篇期 刊論文)及實際應用成果(附錄A)。本跨領域整合計畫將延續上期研究成果，首要目的在利用已建立生 物分子序列－結構－功能－生化路徑間的關係，深入研究分子間交互作用機制、演化關係並建立基因 調控網路模型。基因序列、蛋白質及其生物功能間的複雜關係與疾病、藥物、生醫研究密不可分，生 化反應網路由生物分子的交互作用組成，這是蛋白質體學中亟待解決的問題。本計畫的研究成果，有 助於高精確度地分析、預測蛋白質交互作用及生化網路的構成方式，以及未來藥物的發展。簡言之， 即是以序列、結構資訊與演算法為基礎，解析生物系統(biological systems)，並以實驗驗證之。 本計畫包括四個子計畫，分別是以生化網路演化關係研究分子交互作用與生化路徑(子計畫一)、 智慧型最佳化方法用於基因網路的重建與分析(子計畫二)、建立大型分子交互作用資料庫系統與資料 探索(子計畫三)，以及蛋白質於細胞位置之預測與蛋白質間的交互作用：由基因體序列到蛋白質功能(子 計畫四)。四者的緊密結合，可以涵蓋由基因、蛋白質、訊息傳遞路徑(signaling pathway)、代謝路徑 (metabolic pathway)到基因調控網路(gene regulatory networks)間各層次的完整研究。 本跨領域計畫研究目標條列如下： 一. 找出會發生交互作用的功能區塊、其交互作用模式，以及跨物種間共有的蛋白質-蛋白質與蛋白質 -DNA、蛋白質-RNA 交互作用基本模組(consensus patterns)。並發展以演化關係與跨物種比對為基 礎的測量函式(evolutionary and multiple species-based scoring functions)預測蛋白質間及蛋白質-核酸 分子間的親合力(binding affinity) (子計畫一、二、四)。 二. 建置超大型生物分子交互作用(molecular interactions)及生化路徑(pathways)資料庫(database)，涵蓋 基因、蛋白質、生物分子交互作用、生化路徑、基因調控網路，進行收集及整合，並自動更新。 這個資料庫系統將具備完整性、支援物種完整以及不重複等特性(子計畫三、二、一及四)。 三. 以多角度發展合理的分子嵌合(molecular docking)預測方法，這套方法可用於預測蛋白質間交互作 用，運用在醫療上可用在抗原-抗體結合之抗原決定部位(epitope)，也可以預測immunogenicity of MHC class I and II binding peptides，並以此為基礎研究免疫系統(子計畫二、一)。 四. 以演化式最佳化方法等機器學習(machine learning)方法重建基因調控網路，同時針對實驗資料不足 的情況，提出有效之改善方法。並利用子計畫一及二提出的分子交互作用模型與子計畫三資料庫 得到之知識，使重建的網路模型符合真實的生物系統。 五. 以已發展完成的在蛋白質細胞內位置預測工具掃描細菌與病毒蛋白質體，由病原體基因可能在宿 主表現的細胞位置進行相關蛋白質間的交互作用分析，藉此更深入探討病原體基因作用及表現的 機制，並以實驗驗證之(子計畫四、一)。 六. 針對疾病(disease)、癌症治療(cancer therapy)、環境微生物及生質能源等相關議題中的特定生物系 統機制，以多角度探討蛋白質-蛋白質、蛋白質-DNA 及蛋白質-RNA 之間的交互作用，以及這些交 互作用在生化路徑及調控網路中扮演的角色，並以實驗驗證之(子計畫三、二、一及四)。
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