(一) 核苷酸寡聚物之合成 (二) 微波輔助液相合成Tetrahydro-β-carboline hydantoins及Benzoimidazole[1,2-a]quinoxalines

Abstract

摘要

本論文共分做兩部份，第一部分是核苷酸寡舉物之合成，第二部份則是微波輔助液相合成Tetrahydro-β-carboline-hydantoins 及Benzoimidazol imidazo[1,2-a]quinoxalines。 傳統核苷酸寡聚物的合成是以自動合成儀合成，但是所生產的量只能滿足生物實驗或篩選的目的，為了解決核苷酸寡聚物大量合成的問題，來達到臨床實驗或者商業化目的所需的量，我們決定開法大量生產核苷酸寡舉物的方法，首先，我們以聚乙二醇為可溶載體合成核苷酸寡聚物，我們在聚乙二醇上成功的合成了核苷酸三聚物，但是最後去無法有效的將核苷酸寡聚物從可溶載體切割下來，最後得到的產物為斷裂的核苷酸單體，於是我們決定在溶液相合成核苷酸寡聚物，於是我們成功的合成核苷酸二聚物、三聚物及四聚物。接著，我們想以更有效率的方式來合成核苷酸寡聚物，於是我們以收歛式2+2及3+3的方式來合成核苷酸寡聚物，最後也成功的以此概念為基礎合成了核苷酸四聚物及六聚物。 接著由台灣神隆公司提出由我們合成核苷酸二聚物5'-O-DMTr-rUpoCNErABz-3'-OH及核苷酸三聚物5'-O-DMTr-rCAcpoCNErABz -poCNErGi-Bu-3'-OH及其phosphoramidite試劑提供給McGill大學的Chan教授及Damha教授在離子溶液上進行核苷酸寡聚物的合成，我們成功合成了核苷酸二聚物5'-O-DMTr-rUpoCNErABz-3'-OH及核苷酸三聚物5'-O-DMTr-rCAcpoCNErABz-poCNErGi-Bu-3'-OH，但是他們的phosphoramidite試劑無法有效的合成，其主要原因為2'位置保護基的TBDMS保護基立體障礙太大而使得phosphitylation反應無法有效進行，因此將2'位置的保護基由TBDMS更換為cyanoethyl官能基可有效的減小立體障礙，而使得3'位置的phosphitylation反應可以順利的進行。 第二部份則是以聚乙二醇為可溶載體進行小分子化合物庫的合成，我們分別以傳統及新穎的Pictet-Spengler環化反應及微波輔助有機合成合成了Tetrahydro-β-carboline-hydantoins 及Benzoimidazol imidazo[1,2-a] quinoxalines分子庫，其中所有的化合物皆進行了對於VEGFR-3抑制率的篩選實驗，其中化合物179e對於VEGFR-3具有相當好的抑制活性。