微波加速液相載體進行多組成分(4?+2?)-Cycloaddition 反應合成Benzimidazoles 分子庫

Abstract

本實驗室藉由組合式化學及微波合成技術加速分子庫的合成，在同一個化學反應體系中加入不同的結構單元，利用這些結構單元的排列組合，短時間內有系統地合成大量的化合物衍生物，以達到更有效率地合成、修飾、篩選出大量的化合物，縮短先導藥物最佳化所需的時間。 本論文第一部份為利用液相合成技術合成Imidazoquinoxalines 分子庫，以高分子支持物PEG-4000 為載體，將4-氟-3-硝基苯甲酸 （4-Fluoro-3-nitrobenzoic acid）作為連接劑，並在最後進行一分子內Pictet-Spengler reaction 步驟，反應過程經由簡單的沉澱、過濾、洗滌等步驟除去反應的副產物和多餘試劑，再將高分子支持物裂解下得到Imidazoquinoxalinone 的衍生物。 第二部份為利用液相合成技術合成benzimidazole 分子庫，同樣 以高分子支持物PEG-4000 為載體，將4-氟-3-硝基苯甲酸作為連接 劑，並在最後與醛類(aldehydes)先形成亞胺正離子 (iminium) 中間物(Heterodiene)，再加入異氰酸酯( Isocynate , dienophile)，進行一(4??+2??)-Cycloaddition 合環反應，反應過程經由簡單的沉澱、過濾、洗滌等步驟除去反應的副產物和多餘試劑， 再將高分子支持物裂解下得到benzimidazole 的衍生物。 第三部份為利用溶液相合成Benzodiazepines 分子庫、Benzothiazepines 分子庫，將4-氟-3-硝基苯甲酸作為起始物進行合成反應，最後以類似Bischler-Napieralski-type Cyclization 合成步驟，快速合成Benzodiazepines 分子庫、Benzothiazepines 分子庫。