吳茱萸鹼衍生物合成及其細胞毒性之研究

Abstract

吳茱萸 ( Evodia rutaecarpa ) 為芸香科植物其成熟乾燥果實為我國民間傳統常用藥物之一1。吳茱萸中主要具藥理活性之生物鹼 (quinazoline alkaloids) 包括rutaecarpine 、evodiamine 及dehydroevodiamine等。研究顯示，吳茱萸鹼具有多種藥效。最近也發現到吳茱萸鹼對於多種癌細胞具有抑制生長的作用6。因此，我們針對吳茱萸鹼結構之改變合成各種衍生物，藉著結構和活性的相關性，期待能開發出新的抗癌藥物。 本論文的實驗部分分為三個部分,第一部分為吳茱萸鹼的全合成反應，我們採用Kamikado教授的合成方法9，由tryptamine為起始物經過幾步的合成，得到天物物吳茱萸鹼( evodiamine )。第二部分則是合成吳茱萸鹼之衍生物，我們先作初步的活性篩選，推論說在左邊A環上去做改變有比較好活性，在經由不同位置的烷基化和醯化反應，來合成各種的衍生物。第三部分則是衍生物之生物活性測試，經過結構和活性的相關性。我們得到幾點結論，第一點在1號位置保持free indole group是比較好的。第二點在10號位置接有C=O的衍生物有不錯的抑制效果。第三點在10號位置做烷基化的衍生物對HT-29癌細胞較有活性，但是碳鏈不能超過三個碳。第四點於14號位置上使用硫原子取代原有的N-methyl group可以提升活性。

Evodiamine is the main quinazoline alkaloids isolated from Evodia rutaecarpa. Previous studies have shown that evodiamine have many pharmacological activities. Recently, it has been reported that evodiamine exerts an antiproliferative effect on several cancers. We have synthesized a series of 1,10-substitued and D ring modified evodiamine derivatives, which were tested for in vitro anticancer activity on three cancer cell lines. The SAR studies of this series of compounds. We found some conclusions of SAR observations. First, at N-1 position without any substituent showed better activity than the ones that have substituent. Second, the ester link derivatives at C-10 position was found to be potent. Third, the alkylation compounds have more cytotoxic acitivty of HT-29 cell lines, the substituted group couldn’t have more than three carbon. Fourth, we used sulfur substituted for N-methyl group was show more potent than evodiamine.